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Wissenschaftliche Darstellung zu Altern, Alterungsmechanismen und Wege, den Alterungsvorgang aufzuhalten

1. Allgemeine Einführung in das Altern

Das Altern ist ein komplexer biologischer Prozess, der durch eine fortschreitende Verschlechterung der physiologischen Funktionen gekennzeichnet ist und letztendlich zum Tod führt. Dieser Prozess betrifft alle Lebewesen und umfasst sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren. In der Alternsforschung sind Tiermodelle wie Mäuse und Drosophila weit verbreitet, um die Mechanismen des Alterns zu verstehen. Eine zentrale Rolle spielt dabei der Insulin-Signalweg, der mit der Regulierung von Lebensdauer und metabolischen Prozessen in Verbindung steht.

 

Seneszenz, ein Zustand des dauerhaften Zellzyklusarrests, trägt wesentlich zum Alterungsprozess bei. Seneszente Zellen akkumulieren im Gewebe und fördern chronische Entzündungen sowie Gewebeschäden, was zur Alterung und altersbedingten Krankheiten beiträgt.

Autor: Prof. Dr. Alexander G. Haslberger
Fakultaet fuer Lebenswissenschaften der Univ. Wien

2. Altern und die „Hallmarks of Aging“

Die „Hallmarks of Aging“ wurden von López-Otín und Kollegen 2013 definiert und umfassen neun Hauptmechanismen: genomische Instabilität, Telomerattrition, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, deregulierter Nährstoffsensor, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Stammzellererschöpfung und veränderte interzelluläre Kommunikation. Diese Mechanismen bieten einen Rahmen für die Erforschung des Alterns und die Entwicklung von Interventionen zur Förderung eines gesunden Alterns.

 

3. Altern und Mikrobiota

Die Mikrobiota, insbesondere die Darmflora, spielen eine entscheidende Rolle im Alterungsprozess. Veränderungen in der Zusammensetzung und Funktion der Mikrobiota können entzündliche Prozesse fördern und sind mit altersbedingten Erkrankungen verbunden. Studien haben gezeigt, dass eine gesunde Mikrobiota die Entzündungsreaktionen im Alter modulieren und zur Langlebigkeit beitragen kann.

 

4. Epigenetik und Altern sowie die epigenetischen Uhren

Epigenetische Veränderungen, wie DNA-Methylierung und Histonmodifikationen, beeinflussen die Genexpression und tragen zum Altern bei. Epigenetische Uhren, die das biologische Alter anhand epigenetischer Marker messen, haben gezeigt, dass bestimmte Lebensstile und Interventionen das epigenetische Altern verlangsamen können.

Fig epigentische Uhr, Faktoren welche altern beschleunige oder verlangsamen

 

 

5. Zelluläre Seneszenz, Telomere und oxidativer Stress, Entzündungen und „Inflamaging“

Zelluläre Seneszenz und Telomerattrition sind zentrale Merkmale des Alterns. Telomere, die die Enden der Chromosomen schützen, verkürzen sich mit jeder Zellteilung, was schließlich zur Seneszenz führt. Oxidativer Stress, verursacht durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), beschleunigt diesen Prozess und fördert die DNA-Schädigung. Chronische Entzündungen, auch als „Inflamaging“ bezeichnet, sind ein weiteres Kennzeichen des Alterns und tragen zu vielen altersbedingten Erkrankungen bei.

 

6. Altern und das Immunsystem, Immunoseneszenz, T-Zellen und Altern

Das Altern des Immunsystems, bekannt als Immunoseneszenz, führt zu einer verminderten Immunantwort und erhöhter Anfälligkeit für Infektionen und Krebs. T-Zellen, die für die adaptive Immunantwort entscheidend sind, zeigen im Alter eine verminderte Funktion und Diversität, was zur Entwicklung altersbedingter Krankheiten beiträgt.

 

7. Altern und Demenzentwicklung, Neuroinflammation

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sind eng mit dem Alterungsprozess verbunden. Neuroinflammation, eine chronische Entzündung im Gehirn, spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese dieser Krankheiten. Studien haben gezeigt, dass die Reduktion von Entzündungen im Gehirn das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen verlangsamen kann.

 

8. Molekulare Wege des Alterns: Kalorische Restriktion, TOR-Pathway, Sirtuin-Pathway, Rapamycin-Pathway

Kalorische Restriktion hat sich als eine der effektivsten Maßnahmen zur Verlängerung der Lebensdauer und Verbesserung der Gesundheit im Alter erwiesen. Sie wirkt durch verschiedene molekulare Wege, darunter der TOR-Pathway, der Sirtuin-Pathway und der Rapamycin-Pathway. Diese Wege sind an der Regulierung des Zellwachstums, des Stoffwechsels und der Stressresistenz beteiligt.

 

9. Fasten gegen Altern und altersassoziierte Krankheiten: Rolle von Butyrat und Beta-Hydroxybutyrat, anti-entzündlich

Intermittierendes Fasten und andere Formen des Fastens haben gezeigt, dass sie entzündungshemmende Wirkungen haben und altersassoziierte Krankheiten verhindern können. Butyrat und Beta-Hydroxybutyrat, die während des Fastens produziert werden, spielen eine wichtige Rolle bei der Modulation der Immunantwort und der Förderung der mitochondrialen Gesundheit.

 

10. Nutrazeutika als Fastenmimetika gegen Altern

Nutrazeutika, die natürliche bioaktive Verbindungen enthalten, können ähnliche Vorteile wie das Fasten bieten. Polyphenole wie EGCG, Curcumin, Anthocyane, Phloretin, Quercetin und Spermidin haben antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften und können epigenetische Veränderungen modulieren, die mit dem Altern verbunden sind. Sie aktivieren auch Sirtuine, die wichtige Regulatoren der Zellgesundheit und Langlebigkeit sind.

Telomeraseaktivatoren: Substanzen wie der extrakt von grünen Tee und andere natürliche Verbindungen können die Telomerlänge wiederherstellen und das Altern verzögern.

Verbindungen wie Resveratrol und Spermidin unterstützen die Gesundheit der Mitochondrien und können das Altern verlangsamen.

 

11. Pharmazeutische Wege gegen das Altern: NADH, Resveratrol nach David Sinclair, Senolytika, CAR-T-Zellen, Antikörper

Anti-entzündliche Medikamente, wie NSAIDs (z.B. Aspirin und Ibuprofen), haben gezeigt, dass sie das Altern verlangsamen können.Pharmazeutische Interventionen wie NADH und Resveratrol haben gezeigt, dass sie den Alterungsprozess verlangsamen können. Resveratrol aktiviert Sirtuine und verbessert die mitochondriale Funktion. Senolytika, Medikamente, die seneszente Zellen gezielt abtöten, haben das Potenzial, altersbedingte Erkrankungen zu behandeln und die Gesundheit im Alter zu verbessern. CAR-T-Zellen und Antikörpertherapien bieten neue Ansätze zur Bekämpfung altersbedingter Immunoseneszenz und Krebserkrankungen.

 

 

12. Zukunft: Nutzung von Stammzellen gegen Alterungsmechanismen

Die Stammzelltherapie bietet vielversprechende Möglichkeiten zur Regeneration und Verjüngung von Geweben. Durch die Transplantation von jungen Stammzellen oder die Reprogrammierung alter Zellen könnten altersbedingte Schäden repariert und die Funktionalität wiederhergestellt werden.

 13. Zusammenfassung und Ausblick: Altern als Krankheit?

Das Verständnis des Alterns als Krankheit bietet neue Perspektiven für präventive und therapeutische Maßnahmen. Durch die gezielte Behandlung der molekularen Mechanismen des Alterns könnten altersbedingte Erkrankungen verzögert oder sogar verhindert werden, was zu einer verlängerten und gesünderen Lebensspanne führen könnte.

 

Weiterführende Literatur:

 

Literaturliste

  • López-Otín, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell, 153(6), 1194-1217.
  • Fandaging, A.H. (2024). FFandaging_AH. In [Document Title]. Retrieved from [Document Source].
  • Wissenschaftliche Zitate
  • López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The Hallmarks of Aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
  • Schmauck-Medina T, Molière A, Lautrup S, et al. New hallmarks of ageing: a 2022 Copenhagen ageing meeting summary. Aging. 2022;14(16):6829-6831.
  • Haslberger AG, et al. Functional Food and Healthy Aging. Springer; 2022.
  • Kirkwood TBL. Evolutionary theories of ageing applied to the understanding of human senescence. Genetica. 2002;112-113:29-36.
  • Sinclair DA, Guarente L. Small-molecule allosteric activators of sirtuins. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014;54:363-380.

 

Chronic Inflammation: Ein Haupttreiber des Alterns und altersbedingter Krankheiten. Anti-entzündliche Medikamente, wie NSAIDs (z.B. Aspirin und Ibuprofen), haben gezeigt, dass sie das Altern verlangsamen können.

Spermidin und Aspirin: Diese Stoffe haben anti-aging Effekte durch die Verringerung von Entzündungen und oxidativem Stress.

Antioxidative Aktivität

Phytochemikalien: Stoffe wie Quercetin und Flavonoide haben antioxidative Eigenschaften, die freie Radikale abfangen und die Lebensdauer verlängern können.

Telomerreaktivierung

Telomeraseaktivatoren: Substanzen wie TA-65 und andere natürliche Verbindungen können die Telomerlänge wiederherstellen und das Altern verzögern.

Epigenetische Ansätze

Chromatin-Remodeling: Veränderungen in der Chromatinstruktur können den Alterungsprozess beeinflussen. HDAC-Inhibitoren und natürliche Substanzen wie Resveratrol haben das Potenzial, die Lebensspanne zu verlängern.

Proteostase und Chaperone

Proteostase: Erhalt der Proteinqualität durch Systeme wie UPS und ALS. Die Überexpression von Chaperonen und Proteasomen kann die Lebensdauer verlängern.

Mitophagie

Mitophagie-Aktivatoren: Verbindungen wie Resveratrol und Spermidin unterstützen die Gesundheit der Mitochondrien und können das Altern verlangsamen.

mTOR und IIS-Hemmung

mTOR-Hemmung: Reduktion des mTOR-Signalwegs kann die Lebensdauer verlängern, wie Studien an verschiedenen Organismen gezeigt haben.

IIS-Hemmung: Hemmung des Insulin/IGF-1-Signalwegs ist mit einer verlängerten Lebensspanne verbunden.

AMPK und Sirtuin-Aktivierung

AMPK und Sirtuine: Diese Signalwege spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Zellenergie und können durch natürliche Substanzen wie Resveratrol und Metformin aktiviert werden, um das Altern zu verzögern.

Entfernung seneszenter Zellen

Senolytische Medikamente: Substanzen, die seneszente Zellen abtöten, können altersbedingte Pathologien reduzieren und die Gesundheitsspanne verlängern.

Stammzellbasierte Therapien

Stammzellerneuerung: Induktion der Reprogrammierung und Verjüngung von Stammzellen kann altersbedingte Schäden reparieren.

Rolle des Mikrobioms

Mikrobiom und Altern: Die Zusammensetzung des Mikrobioms beeinflusst den Alterungsprozess. Probiotika und Präbiotika könnten zur Förderung eines gesunden Alterns beitragen.

Rolle nicht-kodierender RNAs

LncRNAs: Lang nicht-kodierende RNAs können Genexpressionen beeinflussen und so den Alterungsprozess modulieren.